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| 關(guān)亞群 趙學(xué)信 2006-8-22 8:41:43 《新疆醫(yī)科大學(xué)學(xué)報(bào)》 2000 年 7 月 第 29 卷 第 7 期 關(guān)健詞：肥胖 肥胖，即脂肪細(xì)胞數(shù)量的過(guò)度增加和體積的過(guò)度增大,并以體脂的形式儲(chǔ)存過(guò)多攝入的能量,它是糖尿病、冠心病、高血壓、高脂血癥等許多嚴(yán)重疾病的共同危險(xiǎn)因素。肥胖的發(fā)生除與不良生活習(xí)慣有關(guān)外，遺傳因素和胰島素抵抗是導(dǎo)致肥胖的zui主要原因。過(guò)氧化物酶體增殖物激活受體（PPARγ）是脂肪細(xì)胞基因表達(dá)和胰島素細(xì)胞間信號(hào)傳遞的主要調(diào)節(jié)者，參與脂肪細(xì)胞分化和脂代謝調(diào)節(jié)，與肥胖密切相關(guān)。因此，涉及脂肪細(xì)胞的過(guò)度增殖和分化而造成生成過(guò)多脂肪細(xì)胞的分子機(jī)制，以及脂肪組織分泌的多種細(xì)胞因子在機(jī)體能量、糖、脂代謝和免疫反應(yīng)等方面所發(fā)揮的調(diào)節(jié)作用，一直是肥胖和糖尿病研究領(lǐng)域十分關(guān)注的問(wèn)題。 1PPARγ與脂肪細(xì)胞的分化 過(guò)氧化物酶體增殖物激活受體家族（PPARs）是由英國(guó)科學(xué)家Issemann等［1］于1990年首先發(fā)現(xiàn)的。 PPARs是一類由配體激活的核轉(zhuǎn)錄因子，可分為α、β、γ 3種類型，其生理功能包括細(xì)胞分化、代謝調(diào)節(jié)及免疫調(diào)節(jié)。 人PPARγ基因位于3號(hào)染色體短臂，基因全長(zhǎng)＞100 kb,由于啟動(dòng)子和拼接方式不同，PPARγ基因可產(chǎn)生5′端序列不同的2種亞型，即PPARγ1和PPARγ2,其差別就在于PPARγ2蛋白的N末端多出了30個(gè)氨基酸序列［2］。PPARγ1廣泛分布于心、肝、結(jié)腸、小腸、脾、肺和腎等組織中，而PPARγ2主要在脂肪組織表達(dá)［3］，因此在脂肪組織分化過(guò)程中，PPARγ2尤為重要。 PPARγ是前脂肪細(xì)胞分化過(guò)程中重要的調(diào)節(jié)因子［4］。已經(jīng)證實(shí),其表達(dá)足夠引起對(duì)數(shù)生長(zhǎng)期成纖維細(xì)胞系的生長(zhǎng)停滯及促使脂質(zhì)形成的開(kāi)始，這說(shuō)明PPARγ在脂肪細(xì)胞分化過(guò)程中發(fā)揮了關(guān)鍵作用［5，6］ 。Rosen等［7］的研究證明了PPARγ對(duì)脂肪細(xì)胞在體內(nèi)和體外分化的必要性。他們用野生型ES細(xì)胞和純合缺失ES細(xì)胞獲得嵌合小鼠，在胚胎發(fā)育10 d左右發(fā)現(xiàn)PPARγ基因純合缺失的小鼠，在還沒(méi)有形成可檢測(cè)到的脂肪之前就已死亡，而正常小鼠10 d以內(nèi)的胚胎就已經(jīng)可以檢測(cè)到脂肪的形成；在體外PPARγ基因純合缺失的ES細(xì)胞能分化多種組織，但不能分化成脂肪組織。人類基因組的研究還發(fā)現(xiàn)，PPARγ2的Pro115Gln 改變，導(dǎo)致PPARγ持續(xù)激活，加速脂肪細(xì)胞分化，患者顯著肥胖。 PPARγ是配體激活的核轉(zhuǎn)錄因子，激活的PPARγ與視黃醇X 受體α（RXRα）結(jié)合形成異源二聚體，作用于過(guò)氧化物酶體增殖物反應(yīng)元件（PPRE），再激活靶基因的表達(dá)［8，9］，如脂質(zhì)轉(zhuǎn)運(yùn)和儲(chǔ)存、細(xì)胞分化基因表達(dá)等。PPARγ的配體包括天然和合成配體。天然配體有亞油酸、亞麻酸、花生四烯酸等；合成配體包括抗糖尿病藥物噻唑烷二酮類（TZDs）和非甾體類消炎藥等。胰島素增敏劑TZDs是PPARγ的選擇性激活劑，TZDs類激活PPARγ后，能促進(jìn)脂肪細(xì)胞分化，增加小脂肪細(xì)胞的數(shù)量而減少大脂肪細(xì)胞的數(shù)量，小脂肪細(xì)胞對(duì)胰島素的反應(yīng)性更強(qiáng)，有利于促進(jìn)葡萄糖攝取。另外，共軛亞油酸可通過(guò)激活肥胖大鼠脂肪組織 PPARγ而上調(diào)抵抗素基因的表達(dá)，進(jìn)而改善胰島素抵抗［10］。 2PPARγ與糖脂質(zhì)代謝 PPARγ介導(dǎo)的脂肪細(xì)胞的分化包括脂質(zhì)累積和脂肪細(xì)胞特異性基因的表達(dá)［11］。多種參與脂肪酸轉(zhuǎn)運(yùn)和代謝的基因在轉(zhuǎn)錄水平受PPARγ的調(diào)控，它可以增加脂肪酸轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白和脂肪酸轉(zhuǎn)運(yùn)酶的表達(dá)，刺激細(xì)胞對(duì)脂肪酸的攝取和向脂酰CoA的轉(zhuǎn)化［12］。PPARγ還能選擇性誘導(dǎo)脂蛋白脂肪酶（LPL）基因在脂肪組織的表達(dá)，調(diào)節(jié)脂肪細(xì)胞的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)，減緩脂解速度，從而降低游離脂肪酸的量。PPARγ被激活后還能調(diào)控與胰島素效應(yīng)有關(guān)的多種基因的轉(zhuǎn)錄，這些基因的功能涉及葡萄糖的轉(zhuǎn)運(yùn)、利用以及脂肪代謝的調(diào)節(jié)，如成熟脂肪細(xì)胞表達(dá)胰島素敏感的葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)體4（GluT4），促進(jìn)葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)等。總之，PPARγ活化脂肪細(xì)胞中的LPL、脂肪酸結(jié)合蛋白（aP2）、乙酰輔酶A合成酶、GluT4等［13］可使脂肪細(xì)胞中甘油三酯的合成增加，脂肪細(xì)胞的體積增大而引起肥胖。 PPARγ活性同脂肪含量呈正相關(guān)，但同胰島素抵抗無(wú)正相關(guān)。有關(guān)鼠基因的研究證明，PPARγ-/-小鼠沒(méi)有脂肪組織，而PPARγ基因半缺失的小鼠（PPARγ+/-），PPARγ活性降低，體重增加明顯減少，但胰島素敏感性升高［14］。TZDs治療能夠改善糖耐量卻不能增強(qiáng)胰島素敏感性，PPARγ的過(guò)度激活導(dǎo)致肥胖的發(fā)生，而肥胖（尤其是內(nèi)臟性肥胖）導(dǎo)致胰島素抵抗，但同時(shí)脂肪萎縮癥患者也存在嚴(yán)重的胰島素抵抗［15］，提示脂肪組織分泌的脂肪細(xì)胞因子與肥胖及胰島素抵抗之間的關(guān)系。 3肥胖與脂肪細(xì)胞因子 脂肪細(xì)胞分泌許多細(xì)胞因子如瘦素、抵抗素、脂聯(lián)素、腫瘤壞死因子α（TNF α）等，它們?cè)谥炯?xì)胞與其他組織之間傳遞信息以及在脂肪細(xì)胞感知自身能量?jī)?chǔ)備和控制自身體積方面均發(fā)揮重要作用。研究表明，脂肪細(xì)胞既是能量?jī)?chǔ)存細(xì)胞，也是活躍的內(nèi)分泌細(xì)胞［16］，脂肪細(xì)胞不僅可調(diào)節(jié)胰島素的敏感性，影響糖和脂質(zhì)代謝，參與血壓調(diào)節(jié)，還與動(dòng)脈粥樣硬化和炎癥的形成等有關(guān)。 3.1瘦素（leptin）瘦素是肥胖基因的產(chǎn)物，由脂肪組織產(chǎn)生，主要作用在中樞神經(jīng)系統(tǒng)，尤其通過(guò)下丘腦的特定受體抑制攝食，增加能量消耗，在脂肪蓄積、體重調(diào)節(jié)中起著重要作用。缺乏瘦素者或者瘦素受體發(fā)生病變，將發(fā)生嚴(yán)重肥胖和2型糖尿病［17］。血清瘦素濃度與肥胖程度一致，即越是肥胖，瘦素水平越高。這可能是由于瘦素的脂肪儲(chǔ)存信號(hào)不能有效地傳導(dǎo)至神經(jīng)中樞，發(fā)生“瘦素抵抗”。“瘦素抵抗”一旦發(fā)生，人體不知道儲(chǔ)存了多少脂肪，脂肪細(xì)胞不斷肥大，肥大的脂肪細(xì)胞又產(chǎn)生了很多瘦素，進(jìn)而發(fā)生肥胖、高瘦素血癥和2型糖尿病。 3.2抵抗素（resistin）抵抗素是2000年新發(fā)現(xiàn)的一種脂肪細(xì)胞分泌性蛋白，其主要作用是對(duì)抗胰島素抵抗，使血糖水平升高。Steppan等［18］ 研究表明，肥胖小鼠血中抵抗素水平升高，而在使用TZDs后下降。但Way等［19］報(bào)道的結(jié)果卻相反：肥胖嚴(yán)重抑制抵抗素的表達(dá)，同時(shí)PPARγ轉(zhuǎn)錄活性下降使抵抗素釋放增加而導(dǎo)致胰島素敏感性降低，促進(jìn)2型糖尿病的發(fā)生。抵抗素與肥胖和胰島素抵抗之間的還有待于進(jìn)一步研究。 3.3脂聯(lián)素（adiponectin）脂聯(lián)素又稱為脂肪細(xì)胞互補(bǔ)相關(guān)蛋白（Acrp30），是近年來(lái)發(fā)現(xiàn)的脂肪細(xì)胞因子，在胰島素刺激下加速?gòu)闹炯?xì)胞分泌。當(dāng)PPARγ轉(zhuǎn)錄活性下降，使脂聯(lián)素釋放減少而導(dǎo)致胰島素敏感性降低，促進(jìn)2型糖尿病的發(fā)生［20，21］。TZDs對(duì)血漿脂聯(lián)素水平的影響是由其對(duì)脂聯(lián)素基因啟動(dòng)子的活化介導(dǎo)的：TZDs對(duì)PPARγ的選擇性激活，改變了脂肪組織中脂聯(lián)素的表達(dá)和釋放，使胰島素敏感性得到改善。脂聯(lián)素是一個(gè)很有潛力的脂肪細(xì)胞因子，對(duì)其抗高血糖癥、抗動(dòng)脈粥樣硬化的深入研究將使肥胖以及與胰島素抵抗相關(guān)疾病的防治有一個(gè)新突破。 當(dāng)前，肥胖與糖尿病及其他相關(guān)疾病的關(guān)系已逐漸成為國(guó)內(nèi)外的一個(gè)研究熱點(diǎn)，人們對(duì)肥胖發(fā)病機(jī)制的認(rèn)識(shí)以及對(duì)脂肪細(xì)胞的功能研究也已取得了重大進(jìn)展，但還有許多未知的領(lǐng)域，如脂肪細(xì)胞如何通過(guò)神經(jīng)系統(tǒng)與其它組織進(jìn)行雙向交流，脂肪因子的功能及作用機(jī)制的進(jìn)一步闡明，脂肪因子的分泌異常和脂肪的異位沉積所引起的胰島素抵抗以及PPARγ作用的復(fù)雜機(jī)制都還有待于進(jìn)一步研究和探索。 參考文獻(xiàn): ［1］Issemann I, Green S. Activation of a member of the steroid hormone receptor superfamily by peroxisome proliferators［J］. Nature, 1990, 347（6294）:645650. ［2］Fajas L, Auboeuf D, Raspe E, et al. The organization,promoter analysis, and expression of the human PPAR gamma gene ［J］. J Biol Chem,1997,272:1877918789. ［3］Ren D, Collingwood TN, Rebar EJ, et al. PPARγ knowdown by engineered transcription factors: exogenous PPARγ2 but not PPARγ1 reactivates adipogenesis［J］. Genes Dev, 2002,98:53065311. ［4］龐衛(wèi)君，李影，盧榮華，等．脂肪細(xì)胞分化過(guò)程中的分子事件［J］. 細(xì)胞生物學(xué)雜志，2005，27：497500. ［5］Hu E, Liang P, Spiegelman BM. Adipose is a novel adidposespecific gene dysregulated in obesity［J］. J Biol Chem,1996,271:1069710703. ［6］Tontonoz P, Hu E, Spiegelman BM. Regulation of adipocyte gene expression and differentiation by peroxisome proliferator activated receptor gamma［J］. Curr Opin Genet Dev, 1995,5：571576. ［7］Rosen ED, Sarraf AE,Troy G, et al. PPAR gamma is required for the differentiation of adipose tissue in vivo and in vitro［J］. Mol Cell,1999,4:611617. ［8］Blanquart C, Barbier O, Fruchart JC, et al. Peroxisome proliferator activated receptors: regulation of transcriptional activities and roles in inflammation ［J］. J Steroid Biochem Mol Biol, 2003, 85:267273. ［9］Zhang X, Young HA. PPAR and immune systemwhat do we know［J］. Int Immunopharmacol, 2002, 2:10291044. ［10］周曉榮，孫長(zhǎng)顥，張曉紅，等.肥胖大鼠抵抗素的基因表達(dá)及共軛亞油酸對(duì)其影響的研究［J］.中國(guó)預(yù)防醫(yī)學(xué)雜志，2005，39（3）：191194. ［11］Tamori Y, Masugi J, Nishino N, et al. Role of peroxisome proliferator activated receptorγ in maintenance of the characteristics of mature 3T3L1adipocytes［J］. Diabetes, 2002, 51（7）:20452055. ［12］Kamon J, Yamauchi T, Terauchi Y, et al. The mechanisms by which PPAR gamma and adiponectin regulate glucose and lipid metabolism［J］. Nippon Yakurigaku Zasshi,2003,122（4）:294300. ［13］VidalPuig AJ, Considine RV, JimenezLinan M， et al. Peroxisome proliferator activated receptor gene expression in human tissues. Effects of obesity, weight loss, and regulation by insulin and glucocorticoids［J］. J Clin Invest, 1997, 99:24162422. ［14］Compfield LA , Smith FL, Guisez Y, et al. Recombinant mouse ob protein: evidence for a peripheral signal linking adiposity and central neural networks［J］. Science,1995,269（5223）:546549. ［15］周麗斌，陳民道.脂肪組織：從脂肪儲(chǔ)存庫(kù)到內(nèi)分泌器官［J］.國(guó)外醫(yī)學(xué)內(nèi)分泌學(xué)分冊(cè)，2005，25（5）：附錄810. ［16］GuerreMillo M. Extending the glucose fatty acid cycle: glucose /adipose tissue cycle［J］. Biochem Soc Trans, 2003, 31（Pt6）: 11611164. ［17］張建功.肥胖癥藥物治療進(jìn)展［J］.國(guó)外醫(yī)學(xué)內(nèi)科學(xué)分冊(cè),2000,27（2）:47. ［18］Steppan CM, Bailey ST, Bhat S, et al. The hormone resistin links obesity to diabetes［J］. Nature,2001,409:307312. ［19］Way JM, Gorgun CZ, Tong Q, et al. Adipose tissue resistin expression is severely surpressed in obesity and stimulated by peroxisome proliferator activated receptor gamma agonists［J］.Biol Chem, 2001,276:2565125653. ［20］Stumvoll M, Haring H. The peroxisome proliferatoractivated receptor gamma2 Pro12 Ala polymorphism［J］. Diabetes,2002,51（7）:23412347. ［21］Kern PA, Di Gregorio GB, Lu T, et al. Adiponectin expression from human adipose tissue: relation to obesity, insulin resistance, and tumor necrosis factoralpha expression［J］. Diabetes,2003,52（7）:17791785. 新疆醫(yī)科大學(xué)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院生物化學(xué)教研室， 新疆烏魯木齊830054 |
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